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TOP2A基因

發布時間:[2016-08-23 ]

相關化療藥物:依托泊苷、阿霉素、表柔比星等

DNA拓撲異構酶(Topoismoerase,TOP)是細胞內重要的核酶,主要通過催化作用改變DNA的拓撲結構。真核細胞的拓撲異構酶主要分為TOP1TOP2。其中,在催化過程中形成的中間產物造成DNA雙鏈短暫斷裂的稱為TOP2。在細胞DNA復制、轉錄和有絲分裂等重要的生命過程中,TOP2都發揮重要作用。基于對TOPO在細胞中關鍵作用的認識,對該類化合物的研究一直是抗腫瘤藥物研發的熱點之一。目前已上市的拓撲異構酶II抑制劑有依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、伊達比星、表柔比星和米托蒽醌等。

TOP2A的作用在于介導DNA雙鏈解螺旋(斷裂和再連接),其抑制劑抗癌作用并不在于抑制酶本身的活性,而在于促使酶DNA斷裂復合物的形成,使平衡反應趨向于酶DNA斷裂復合物,延長其半衰期并使其穩定,干擾TOP2A介導的DNA再連接反應,導致DNA單鏈或雙鏈斷裂,影響DNA復制,從而啟動細胞凋亡程序而導致細胞死亡。

依托泊苷(etoposideEtoposide)為細胞周期特異性抗腫瘤藥物,是DNA拓撲異構酶II抑制劑,作用于晚S期或G2期,通過直接作用TOP2A或僅與雙鏈DNA中的一條鏈結合以影響TOP2A功能。TOP2有TOP2ATOP2B兩種亞型,研究表明TOP2A酶活性的降低或表達水平降低都會造成依托泊苷耐藥。最新研究進展顯示,在乳腺癌、結直腸癌、肝細胞性肝癌等腫瘤中,TOP2A的過表達與早期發病、藥物治療反應的改變及較差的預后相關,并且預示TOP2A基因擴增可能是導致這些變化的內在機制。

阿霉素/多柔比星為細胞周期非特異性化療藥物,其作用機制在于可直接作用于DNA,插入DNA的雙螺旋鏈,使雙鏈解螺旋,抑制DNARNA的生物合成。研究表明TOP2A的表達水平可作為預測患者對蒽環霉素類化療藥物敏感性的分子靶標。TOP2A的表達水平高的患者對藥物敏感。



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双色球2018081期